Cell | 肾透明细胞癌的整合蛋白基因组学数据分析

肾蛋白肝癌是世界十大类似的肝癌症之一，其中所75%为肾透明蛋白肝癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占有了肾蛋白肝癌被害的绝大部分。为了探究ccRCC频发的水分子功能，TCGA对原核生物成员、密切相关基因相异组成员、核糖体组成员顺利完成系统性，深入研究出新最主要多种愧肝癌基因纠正在内的ccRCC水分子特性。研究课题看出新VHL基因异常是一个普遍性起始意外事件，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等相异进行的原核生物成员变动所致病因进展，并与侵袭性遗传关的。这些研究课题表明除了组成员织学审计外，可以并用水分子特性对ccRCC症状顺利完成标准研究课题，同时深入研究出新ccRCC肝癌蛋白频发的特有原核生物成员特性。过去看来，ccRCC对传统观念的化疗和放射治疗具备抵抗效用，外科手术切除是暂时性肝癌蛋白的主要疗法手段。近几年来，原核生物成员系统性深入研究出新一些蛋白途径靶点，而且FDA批准了关的抗生素，但ccRCC症状对这些抗生素的中间体非常有限。这提示肝癌蛋白聚合过程非常复杂，原核生物成员、密切相关基因相异组成员、核糖体组成员的单独系统性可能会不足以全盘地深入研究出新肝癌症的类型以确定有效的疗法方法，我们需要共同开发新的艺术类系统性策略。2019年10月末31日，来自约翰霍普金斯的学校的Hui Zhang和Daniel W. Chan、密歇根的学校的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎医学院的Pei Wang和临床氨基酸组成员肝癌蛋白系统性该协会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作在CellMagazine上发表文章Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对未有疗法的ccRCC和筛选的肝癌旁正常组成员织取样顺利完成原核生物成员、密切相关基因相异组成员、核糖体组成员、氨基酸组成员、位点氨基酸组成员学的艺术类系统性，看出新原核生物成员系统性深入研究出新一个与原核生物成员震荡关的的多样水分子亚群；氨基酸-原核生物成员学艺术类系统性深入研究出新由原核生物成员扭曲所所致的氨基酸肥胖，其中所最主要进行氟化位点代谢、氨基酸译文过程和位点接收器抑制等的肽；对肝癌蛋白中所抗体蛋白浸润某种程度顺利完成系统性，描绘了四种以不同蛋白途径为特性的抗体性ccRCC病毒性。研究课题合计收集110个未有疗法的RCC取样及84个相筛选的肝癌旁正常组成员织（NAT）取样，对同一个取样顺利完成原核生物成员、核糖体组成员和肽组成员学系统性。肽组成员和位点肽组成员学系统性分别深入研究出新11355种肽和42899种磷酸肽，其中所7150种肽和20976种磷酸肽在所有探针都得到验证。为了保障多重数据的先导系统性，对110个肝癌蛋白取样顺利完成全原核生物成员人类基因组计划、全外显子人类基因组计划和总RNA人类基因组计划，其中所107个顺利完成DNA突变系统性，同时75个NAT取样顺利完成总RNA人类基因组计划。经过组成员织学审计和水分子特性系统性后，103例ccRCC和80例NAT取样的数据可用在此之后系统性。ccRCC的原核生物成员学系统性看出新性染色体水准的变动有：性染色体3p的臂水准纠正（93%），性染色体5q的减少（54%）、性染色体14q的纠正（42%）、性染色体7的减少（34%）、性染色体9的纠正（21%）。其中所，14个ccRCC取样中所看出新出新广泛的拷贝数相异（CNVs），透露原核生物成员的高度震荡。而且档次格外高的肝癌蛋白看出新出新高度的原核生物成员震荡，这与原核生物成员非整倍体和病因不良有关的报道相一致。61%的ccRCC看出新出新一种或多种易位意外事件，主要频发在性染色体3q碱基和5号性染色体（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型性染色体中间体t（3：2），即3p纠正和2q减少，与t（3：5）中间体相互厌恶；性染色体翻转同时所致3q的减少和3p纠正。总之，102例ccRCC取样中所都看出新出新3p碱基的肥胖。体蛋白相异的系统性结果看出新，85%的ccRCC中所依赖于VHL的肥胖，是最类似的相异；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的相异比例分别为43%、17%、18%、16%，而且基因相异和DNA突变系统性看出新原核生物成员的失活所致mRNA和肽的减少。对特异性CpG的岛的突变顺利完成系统性，根据以后报道的CpG的岛突变遗传多种类型（CIMP）顺利完成分类，36例CIMP+肝癌蛋白看出新出新档次格外高、阶段格外晚、原核生物成员震荡格外高等特性。原核生物成员变动并不需要通过不饱和效用不良影响同碱基的mRNA和氨基酸核素，通过不饱和效用不良影响其他碱基。对mRNA、氨基酸和磷酸肽的先导系统性，深入研究出新对核糖体水准、译文水准和译文后水准都有不良影响的原核生物成员变动，并深入研究出新与肝癌蛋白档次关的、肝癌与非肝癌组成员织间相似之处强调的基因靶点。例如，与PI3K-mTOR接收器关的的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3出新现拷贝数相异（不饱和效用）；多能核糖体系数YY1（不饱和效用）频发相异。对这些原核生物成员变动顺利完成途径系统性，看出新性染色体3p的纠正所致低氧接收器、蛋白周期抑制和脱羧的挂钩，氟化位点、脂肪酸代谢和TCA重复的缩水有关；5q的减少所致mTORC1和MYC接收器的挂钩，7p的减少所致肽译文和上皮间充质移往接收器的挂钩；9p纠正所致肝癌蛋白愧制系数CDKN2A纠正，与译文起始、m TOR、MYC接收器挂钩有关；14q纠正所致WNT接收器强调缩水，MYC接收器、N-半乳糖修饰、IFN- γ接收器挂钩。其中所75%的CIMP+肝癌蛋白依赖于14q纠正，而且CIMP+肝癌蛋白看出新出新MYC接收器、肽译文挂钩的不饱和效用，并与氟化位点（OXPHOS）挂钩和暂时性黏附减少有差异性。系统性ccRCC肝癌组成员织和非肝癌组成员织的肽强调相似之处，发现ccRCC中所565个肽缩水，255个肽挂钩，其中所抗体中间体、EMT、低氧、脱羧和mTOR接收器在肝癌蛋白中所挂钩，TCA重复、脂肪酸代谢和OXPHOS途径缩水。脱羧种系统的肽和m RNA 的挂钩具备耦合性；而OXPHOS只有肽被缩水，其mRNA没有变动，表明OXPHOS的抑制频发在译文水准。通过磷酸肽的核素系统性，深入研究出新CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数肝癌蛋白中所2个排名次于的磷酸-位点意外事件。与S期进到/进展（CDK7-MCM2）和G2/M则会（WEE1-CDK1）关的的位点位点在大多数肝癌蛋白中所升高；几乎所有的肝癌蛋白都挂钩EGFR（MAPK的上游激素）的肽和磷酸肽强调，而对VEGF激素如FLT和KDR则选择性强调。斜向系统性所有肝癌蛋白取样中所磷酸肽核素相似之处，深入研究出新几种磷酸肽合计强调局域网，最主要蛋白周期和腹腔聚合两个不依赖于整体氨基酸组成员和核糖体组成员变动的接口。基于抗体分组成员的一般特性，并结合核糖体组成员学、氨基酸组成员学的特性，并不需要对ccRCC顺利完成分型：1）CD8+炎性；2）CD8-炎性；3）VEGF抗体缺少；4）代谢性抗体缺少。例如，CD8+炎性肝癌蛋白显出新CD8+ T蛋白浸润某种程度高，抗体逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等介导挂钩，14号性染色体纠正频率较差等特性；CD8-炎性肝癌蛋白显出新天然抗体中间体的特性，DC和巨噬蛋白居多，抗体系统和凝血级联肽强调减少等特性。肝癌蛋白标准是ccRCC的最主要病因这两项，举例来说和肝癌蛋白阶段、肝癌蛋白体积有关。高档次肝癌蛋白中所，进行译文、mTOR接收器、EMT等途径的基因在mRNA和肽水准大多挂钩，其他蛋白途径则在核糖体组成员和肽组成员出新现非协同性挂钩，如蛋白周期抑制和DNA重建的mRNA减少，而OXPHOS和N-半乳糖修饰的肽减少。低档次的肝癌蛋白显出新激素腺苷、RAS、MAPK、Notch、RAP1接收器途径等在mRNA和肽的减少，同时挂钩核糖体关的过程的肽强调。根据肝癌蛋白的肽组成员相似之处将ccRCC可分3组成员：ccRCC2肝癌蛋白高强调天然抗体和血小板脱颗粒关的的肽，ccRCC3挂钩脱羧、mTOR接收器、低氧关的的肽，ccRCC2和ccRCC3和格外高的肝癌蛋白档次关的，仅ccRCC2与肝癌蛋白早期关的；ccRCC1挂钩适应性抗体、N-半乳糖修饰、OXPHOS和脂肪酸代谢关的肽，与高档次和中期肝癌蛋白有关。总的来说，研究课题报道了并用原核生物成员、密切相关基因相异组成员、核糖体组成员、氨基酸组成员、位点氨基酸组成员学等多种针对性对ccRCC肝癌蛋白顺利完成大规模肽-原核生物成员学系统性，说明了了原核生物成员扭曲对功能的不良影响，为从水分子病理角度合理选择疗法方案提供了依据。原始出新处：David J. Clark, Saravana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019