Science：华人张锋发明全新的mRNA疫苗递送方法，有望视为划时代技术

mRNA转化成学疗法被视为可以解决一切细胞内膜某种程度的哮喘。近来，来自美国加州大学伯克利分校的华人社区研究团队、著名CRISPR技术先驱张锋任教一同的学术研究制作团队，开发新了一种全新的RNA寄送SDK，可向细胞内提供转化成学键转化成学疗法。这个名叫SEND（丝氨酸不可逆衣壳转化成的细胞内寄送）的可编程子系统须要芯片和寄送相异的RNA小儿物，朝着更人身安全、有近期地传递DNA编辑子系统和其他转化成学键转化成学疗法迈出了重要一步，有望为DNA转化成学疗法助长新变革。之外学术研究论文出版在20日的《Science（科学）》杂志上。

现在，RNA 狂犬病用作的局限性有望被打破。“生物医学界一直在开发新有力的RNA转化成学键转化成学疗法，但以精准和高效的方式将它们传递给细胞内仍是兼具再一性的。”张锋透露，SEND有望解决问题这些再一。

来自加州大学伯克利分校的华人社区研究团队张锋任教一同的学术研究制作团队，事与愿违开发新了一种全新RNA寄送SDK——SEND。SEND 以消转化成道内天然存在的 RNA 空运蛋白质 PEG 10 为基础，通过对 PEG 10 蛋白质顺利完成整修就可以将相异的 RNA 空运到相异的细胞内或器官。由于是天然存在于消转化成道里面的细胞内膜，该SDK相较于其他 RNA 寄送方法可以有效避免各部位的免疫攻击。

该学术研究以“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”为题，出版在最新一期的 Science 杂志上。

（来源不明：Science）

对于这一学术研究结果，CRISPRDNA编辑技术的先驱者、Broad学术研究所核心学术研究小团体、McGovern学术研究所学术教授张锋透露，“生物医学界一直在开发新有力的转化成学键转化成学疗法，但是如何将它们精准有效的传递给孔洞内，仍旧兼具再一性。而 SEND 有望解决问题这些潜在的再一。”

以外主板的小转化成学键小儿物，绝大部分的靶标都是细胞内膜，这一策略在过去数十年来也助长了大量好小儿和小儿物，据估计，接近 99%的口服小儿物抗病毒的是细菌感染蛋白质。

但小儿物研发医护人员回应却并不满足。首先，不少细胞内膜无“可成小儿性”，这意味着较难对其开发新兼具抑制性的小转化成学键；其次，蛋白质只占到了DNA组信息的极少部分。全人类的DNA组里面，只有 1.5%的碱基解码了细胞内膜，和哮喘之外的蛋白质已是只占到其里面的 10-15%。毫无疑问，如果小转化成学键小儿物的靶点能超越细胞内膜，将给小儿物研发助长新的变革。

RNA 就是这样一种潜在的靶点。在正常人细胞内里面，RNA 显现出重要的生理——mRNA 携带了DNA的基因信息，他的学生细胞内膜的小转化成学键；非解码 RNA 则转录DNA的表达。

抗病毒RNA也显现出多种效用：由于处于细胞内膜的洛河，抗病毒 RNA 有望直接对细胞内膜的转译生产成本顺利完成上调或降至，解决蛋白质“不可成小儿”的难题；RNA 在全人类DNA组里面极为充沛，产生非解码 RNA 的碱基已是占到到了DNA组的 70%，丰度比解码细胞内膜的碱基高出一个数量级。

然而在既往的几十年两者之间，由于 RNA 转化成学键更易水解，在精子半衰期很短，一直被视为不能视为“治疗小儿物”。

直到近年来，随着技术进步以及稳定性转化成学的革新，半衰期较短的 RNA 转化成学键反而视为了诊疗新宠，不断带给了业界的注意，转至爆发放缓阶段。

作为一种新型转化成学疗法，RNA 小儿物的研发周期短、生产工艺简单、成本低、效果强、产能扩张促使、相容性更好，这是其天然的占到优势。例如，疫情此后，新冠流感病毒 RNA 狂犬病的研发在得不到流感病毒DNA碱基后数天之内就完成了，其疗效也得不到了未来世界数据的验证。

以外，RNA 转化成学疗法的应用于发展前景十分空旷，都有狂犬病、肿瘤免疫治疗、类小儿物小儿物替代、蛋白质小儿物替代、辅助生殖等等。理论上，一切细胞内膜某种程度的哮喘都可以通过 RNA 转化成学疗法治疗。

RNA小儿物的最大障碍：寄送

虽然 RNA 小儿物的应用于发展前景非常空旷，但是以外 RNA 小儿物的研发也面临着一个巨大的再一，那就是 RNA 寄送的问题。

大分子小儿物想要转至精子，主要有以下3个下定决心：大分子的转化成学键量和负电荷使其必须少数人通过生物膜；RNA 更易被胆红素和组织里面 RNase 蛋白酶水解，被脾脏和消化道快速清除和被免疫子系统辨别；转至细胞内后 “卡” 在内吞小体里面不能起着功能。

以上几点让 RNA 小儿物持续发展面临的技术障碍——小儿物寄送，一直没有得不到解决。以外，解决寄送问题主要有两个方法：一个是整修大分子转化成学键，让其稳定并躲避免疫子系统的辨别；另外一个就是利用小儿物以太网子系统，比如说脂质基体固体（LNP）和表征流感病毒。

所示 | mRNA 小儿物的脂质基体固体寄送途径（来源不明：Nature）

基体化学合成寄送 RNA 的原理以外还不完全清楚，但是通常视为，基体化学合成通过非共价张力和细胞内膜联结并通过内吞主导作用被摄取，转至细胞内后 RNA 逃离内吞小蒸，被特赦到叶绿体里面表达靶蛋白质。基体化学合成还可以通过只不过的胞吐主导作用被排出细胞内外，这也是通过基体化学合成顺利完成 RNA 给小儿须要注意的点。

以外 RNA 还是主要依靠基体制剂寄送，而由于基体化学合成的限制，所以以外RNA转化成学疗法仅简便脾脏、脾脏抗病毒治疗，其他组织无法抗病毒。同时，mRNA 小儿物过膜性低也所致出现悬殊的个体差异，如果小儿物过膜性是 1%，那么 1% 的个体差异都会所致两倍有效小儿物pH差异，但如果过膜性是 50%，那么 1% 的个体差异则无关紧要。

现在业界的策略是，首先选择狂犬病这样人身安全窗口较大的单项，但如果扩大到更比较简单靶点，业界须要找到可监测小儿物应答的生物标记。

打破RNA治疗困境

PEG 10 蛋白质天然存在于消转化成道内，取自一种类似流感病毒的基因元件——“PCR双螺旋”。PEG 10 蛋白质在数百万年前被为基础进全人类的族的DNA组里面，随着时两者之间的推移，PEG 10 已与全人类DNA组融为一体，在消转化成道内起着重要的功能。

此前，学术研究医护人员推断出，另一种PCR双螺旋为基础蛋白质 ARC 可以成型流感病毒样构件，并参与细胞内两者之间 RNA 的转移。这一学术研究结果表明，PCR双螺旋之外蛋白质或许可以作为 RNA 寄送SDK用于 RNA 转化成学疗法，但是此前研究团队尚未事与愿违利用 ARC 蛋白质在脊椎动物细胞内里面空运 RNA。

为了促使探索PCR双螺旋蛋白质的功能，张锋任教一同学术研究制作团队对全人类DNA组里面的PCR双螺旋蛋白质顺利完成了子系统的搜索，寻找潜在可以空运 RNA 的细胞内膜。

初步系统性说明了，全人类DNA组里面有 48 个DNA可能解码了PCR双螺旋蛋白质。其里面，有 19 里面细胞内膜同时存在于血清和全人类里面。

在精子学术研究里面，学术研究医护人员推断出，PCR双螺旋蛋白质 PEG 10 是一种高效的 RNA 表征蛋白质。相比于其他PCR双螺旋蛋白质，PEG 10 在脊椎动物细胞内膜穿透性更强，且本身就参与 RNA 空运。

随后学术研究医护人员在 PEG 10 蛋白质的 mRNA 里面找到了辨别和包装 RNA 的转化成学键碱基。通过对 FEG 10 蛋白质 mRNA 转化成学键包装碱基，以及 PEG 10 蛋白质顺利完成修饰，学术研究医护人员试所示让 PEG 10 蛋白质搭载相异的 RNA，并抗病毒相异的细胞内。

最终，学术研究医护人员开发新了两种相异蛋白质修饰的 PEG 10 蛋白质，并在细胞内试验里面借助孔洞内 RNA 寄送。

所示 | mRNA 小儿物通过 SEND 引入到卧床细胞内里面，借助哮喘治疗（来源不明：McGovern Institute）

回应，张锋任教透露，“我们的学术研究表明，通过对 PEG 10 蛋白质的 RNA 包装配件和辨别配件顺利完成整修，理论上就可以针对相异的哮喘治疗提供一个模块转化成的SDK。”由于 SEND SDK所用的 RNA 表征均来源不明于精子天然蛋白质自，这意味着这一子系统都会触发各部位免疫反应，副主导作用大大降低。未来，SEND 技术或将替代基体化学合成和流感病毒表征，视为最简便DNA编辑转化成学疗法的表征。

下一步，该制作团队就都会在动物精子测试 SEND，并促使设计和开发新更多的PCR双螺旋蛋白质，以便将更多的 RNA 寄送至各个组织和细胞内。

类似出处：

Segel M, Lash B, Song J, Ladha A, Liu CC, Jin X, Mekhedov SL, Macrae RK, Koonin EV, Zhang F. Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery.Science. 2021 Aug 20;373(6557):882-889